A atual Escola Secundária Mouzinho da Silveira é herdeira direta do antigo Liceu Nacional de Portalegre, criado a 20 de Setembro de 1844, tendo a tomada de posse de todos os professores ocorrido apenas em Outubro de 1851. Porém, só a 1 de Julho de 1852, o Liceu se instala no Seminário de Portalegre, edifício onde, atualmente, se encontra o Museu Municipal.

Em Dezembro de 1878, muda-se o Seminário para o Convento de S. Bernardo e, em Novembro de 1880, segue-se-lhe o Liceu. A 30 de Março de 1887, este instalou-se junto do edifício do Governo Civil, no antigo solar de uma das mais distintas famílias desta cidade. No dia 26 de Março de 1887, tinha-se realizado já o primeiro conselho de professores, tendo as aulas começado a funcionar a 28 desse mês. Em Outubro de 1887 estavam matriculados 97 alunos e, ao longo de dezenas de anos, o Liceu Nacional de Portalegre desenvolveu a sua atividade neste edifício. Por decreto de 21 de Janeiro de 1916, passou a ter a denominação de Mouzinho da Silveira, nascido aqui tão perto, em Castelo de Vide, a 12 de Julho de 1780, sendo o seu nome novamente alterado para Liceu Nacional de Portalegre, no período do Estado Novo. Posteriormente a escola recuperou o nome de Mouzinho da Silveira, o qual se tornou seu patrono.

Apesar das remodelações que o edifício foi sofrendo ao longo dos anos, impunha-se a construção de raiz de um novo edifício que se implantou na atual Avenida do Bonfim, nova casa essa que abre as suas portas em Outubro de 1976. Desde esse ano, passa então a denominar-se Escola Secundária Mouzinho da Silveira.